Lombard fez sua estréia no cinema aos doze anos de idade, depois de ter sido vista jogando beisebol na rua pelo diretor Allan Dwan, ele a colocou como uma moleca em A Perfect Crime (1921). Na década de 1920, trabalhou em várias produções de baixo orçamento creditada como Jane Peters, e mais tarde como Carol Lombard.
Sua amiga Miriam Cooper ajudou Lombard a conseguir pequenos papéis em filmes de seu marido Raoul Walsh. Em 1925, ela foi contratada Fox Film Corporation. Ela também trabalhou para o Exchange Pathé e apareceu como uma das Mack Sennett's Bathing Beauties em 1928.
Fez uma transição tranquila para filmes sonoros, começando com Alta Tensão (High Voltage, 1929). Em 1930, ela ganhou um contrato com a Paramount Pictures, depois de ter sido dispensada pela Fox e Exchange Pathé.
Lombard conseguiu alguns pequenos sucessos no início dos anos 1930. Mas foi só em 1934 que sua carreira começou a decolar. Naquele ano, o diretor Howard Hawks encontrou Lombard em uma festa e ficou encantado com ela, pensando que ela seria perfeita para seu mais novo projeto.
Ele a contratou para a Suprema Conquista (Twentieth Century, 1934), junto com a lenda do teatro John Barrymore. Lombard primeiro ficou intimidada por Barrymore, mas rapidamente os dois desenvolveram um bom relacionamento de trabalho.
Também em 1934, ela estrelou Bolero (1934) com George Raft e foi por causa desse projeto que ela rejeitou o papel de Ellie Andrews em Aconteceu Naquela Noite. Em 1935, ela estrelou Hands Across the Table de Mitchell Leisen, que ajudou a estabelecer sua reputação como uma atriz de comédia.
1936 foi um grande ano para Lombard com o sucesso da comédia Screwball
Irene, A Teimosa (My Man Godfrey, 1936) ao lado de seu ex-marido William Powell, que se recusou a fazer o filme, a menos que Lombard estrelasse junto a ele. Seu desempenho rendeu a Lombard uma indicação ao Oscar de Melhor Atriz.
Seu filme seguinte foi Nothing Sacred em 1937, este é o único filme de Lombard em Technicolor e um sucesso comercial e de crítica, o filme também a consagrou como uma das atrizes mais bem pagas do ramo. Mas após o fracasso de Escândalos de Amor (Fools for Scandal, 1938), Lombard fez alguns filmes dramáticos.
O público não respondeu bem a essa mudança, então ela acabou retornando à comédias, em parceria com o diretor Alfred Hitchcock em Mr. & Mrs. Smith (1941). O filme impulsionou a carreira de Lombard e ela seguiu com sucesso com o que seria seu último filme, e um dos mais bem-sucedidos de sua carreira,
Ser ou Não Ser (To Be or Not to Be, 1942).
No início dos anos 30 Carole se casou com o sofisticado William Powell, mas eles acabaram se divorciando já em 1933, porém continuaram bons amigos e trabalhando juntos. Apaixonou-se então pelo cantor Russ Colombo, de quem ficou noiva, mas o relacionamento terminou tragicamente com a morte do cantor em 1934 (alvejado na cabeça por uma bala que disparou enquanto examinava uma arma).
Em 1936 envolveu-se com Clark Gable, que era casado na época, o romance foi mantido em sigilo até 1939 quando o ator se divorciou. No mesmo mês em que ele se divorciou, os dois se casaram. Estavam tendo um grande relacionamento quando um trágico acidente de avião aconteceu em 16 de janeiro de 1942 em Table Rock Mountain, Nevada nos Estados Unidos.
Lombard fazia uma viagem aérea que objetivava a venda de bônus para auxílio às tropas norte americanas na Segunda Guerra Mundial. Essa viagem seria feita de trem mas, juntamente com sua mãe, optou pelo avião que ao levantar vôo e partir de Las Vegas, chocou-se com um pico montanhoso, levando à morte todos os ocupantes da aeronave.
Foi um grande abalo para Clark Gable que somente retirou-se, inconsolável, do local do acidente após perdidas as esperanças de resgatar alguém com vida. Ele está sepultado, junto com Carole, apesar de ter se casado novamente após a morte dela.
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