Gable era filho do fazendeiro e perfurador de petróleo William Henry Gable, e de Adeline Hepshelman, descendente de alemães e irlandeses. Na verdade o sobrenome do pai de Clark era Goebel, mas foi anglicizado, nos Estados Unidos, para Gable.
O departamento de publicidade da MGM criou a ideia de que Gable era descendente de holandeses e irlandeses, e não de alemães, devido à ascendência do nazismo na época do sucesso de Gable, o que poderia sugerir proximidade com o nome de Joseph Goebbels. Clark era o sobrenome de solteira de sua avó.
Com alguns meses de vida, Clark perdeu sua mãe, devido à fragilidade, às condições do parto que a debilitaram, e à epilepsia; há a probabilidade de ela ter falecido de um tumor cerebral.
Antes de morrer, a mãe o batizou na religião católica, mas após sua morte, o lado paterno da família não aceitou tal batismo, criando problemas com a família de Adeline, problemas esses que só foram resolvidos quando o pai o mandou para morar com o tio materno, Charles Hershelman, em Vernon, na Pensilvânia.
Até os dois anos, Clark esteve sob cuidados dos tios maternos, e então seu pai o levou de volta para Hopedale, Ohio. O pai casara novamente, em abril de 1903, com a chapeleira Jannie Dunlap, mulher culta e gentil que criou Clark como se fosse seu filho.
Em 1924, quando Josephine Dillon, que dirigia seu grupo de teatro, foi para Hollywood, Gable a seguiu, e em 13 de dezembro daquele ano, estavam casados. Ele trocou seu nome, na época, de W. C. Gable para Clark Gable.
Com a influência de Josephine, conseguiu participação como figurante em filmes como The Plastic Age (1925), estrelado por Clara Bow, "Forbidden Paradise" e uma série intitulada The Pacemakers.
Entre 1927 e 1928, Gable atuou com a Laskin Brothers Stock Company, em Houston, onde fez diversos papéis, ganhando considerável experiência e se tornando um ídolo local. Gable, então, foi para Nova Iorque, e conseguiu trabalho na Broadway. O Morning Telegraph considerou: "He's young, vigorous and brutally masculine"
Em 1930, após uma impressionante atuação como Killer Mears na peça The Last Mile, bancada por sua esposa, em Los Angeles, Gable teve ótima recepção da crítica, o que lhe angariou vários testes para o cinema. Um desses testes ficou famoso, quando Darryl F. Zanuck o testou para o papel de "Little Caesar" (Alma de Lodo), de 1931, e o rejeitou, alegando: "Não serve para o Cinema. As orelhas são grandes e se parece com um macaco".
A agente Minna Wallis, irmã de Hal Wallis, viu o teste e ficou impressionada, levando-o para a Pathé, onde seu primeiro papel em um filme sonoro foi o de vilão no western de William Boyd denominado The Painted Desert ("O Deserto Pintado"), em 1931. Ele recebeu, na época, diversas cartas de fãs, como resultado de sua voz e atuação.
Gable despertou o interesse da MGM, que resolveu confiar a ele um papel em The Easiest Way ("Tentação do Luxo"), em 1931, ao lado de Constance Bennett, Robert Montgomery e Anita Page. Seu nome, porém, era o último do elenco. Seu sucesso fez com que a MGM renovasse seu contrato por 2 anos.
Gable alcançou fama como o marginal de A Free Soul ("Uma Alma Livre"), em 1931, quando dominou o filme, ao lado de Norma Shearer, inclusive com tentativas do então marido da atriz, Irving Thalberg, em tentar modificar o roteiro distanciando-o de Shearer o mais possível.
Louis B. Mayer e o diretor de publicidade Howard Strickling, que se tornaria um dos grandes amigos de Gable, tiveram a ideia de lançar um novo tipo de galã, movido menos pelo romantismo e mais pelo cinismo, domínio e sex-appeal agressivo, características mais compatíveis com o período de violência e agitação da Grande Depressão.
Em 1933, devido às suas insubordinações e tentativas de escolher papéis, Gable foi cedido, como "castigo", para a então modesta Columbia, para o papel do repórter Peter Wayne no premiado "It Happened One Night", de Frank Capra, o qual lhe valeu o Oscar de ator. Robert Montgomery havia sido cogitado, antes, para o papel de Wayne, mas o recusou por achar o roteiro pobre.
Em 1933, devido às suas insubordinações e tentativas de escolher papéis, Gable foi cedido, como "castigo", para a então modesta Columbia, para o papel do repórter Peter Wayne no premiado "It Happened One Night", de Frank Capra, o qual lhe valeu o Oscar de ator. Robert Montgomery havia sido cogitado, antes, para o papel de Wayne, mas o recusou por achar o roteiro pobre.
Gable, transformado por Capra em grande comediante, fugia assim do estereótipo de galã machão que até então utilizara, transformando-se no galã romântico de Chained ("Acorrentada"), Forsaking All Others ("Quando o Diabo Atiça") e After Office Hours ("Tudo Pode Acontecer"), no interno de Men in White ("Alma de Médico"), no facínora de Manhattan Melodrama ("Vencido pela Lei"), no aventureiro de "China Seas" ("Mares da China") e "The Calle of the Wild" ("O Grito das Selvas"), e no Fletcher Christian de Mutiny on the Bounty ("O Grande Motim"), que lhe valeu uma nova indicação ao Oscar.
Apesar de sua relutância em fazer o papel de Rhett Butler em "Gone With the Wind" ("… E o Vento Levou"), em 1939, Gable ficou mais conhecido por esse papel, valendo-lhe nova indicação ao Oscar. Carole Lombard pode ter sido a primeira a sugerir que o aceitasse, e ela seria Scarlett.
Gable Acabou se divorciando em 1939. Emprestado à Paramount em 1932, para fazer No Man of Her Own ("Casar por Azar"), contracenou com Carole Lombard, na época casada com William Powell, e se tornou seu admirador. Carole, posteriormente, se divorciou, e o interesse de Gable aumentou.
Menos de um mês após o divórcio, Gable casou-se com Carole Lombard, em 29 de março de 1939, em Kingman, no Arizona. Era no período da Segunda Guerra Mundial, e Gable foi nomeado pelo Presidente Franklin Delano Roosevelt como Presidente do Comitê de Hollywood para a Vitória, e Carole foi incluída na primeira viagem pelo esforço de guerra, com a finalidade de vender Bônus de Guerra.
Em janeiro de 1942, o avião em que Carole e sua mãe estavam caiu, a cinquenta quilômetros a sudoeste de Las Vegas, Nevada, matando todos a bordo. Gable sentiu para sempre a perda de Lombard, e em 1976 foi feito um filme, "Gable and Lombard" ("Os Ídolos Também Amam"), contando sobre a tragédia do casal.
Após voltar da Segunda Guerra Mundial, continuou fazendo filmes para a MGM, e seu primeiro filme, então, foi '"Adventure" ("Aventura"), em 1945, ao lado de Greer Garson, que não fez muito sucesso, iniciando o período de declínio de sua carreira. Seus últimos filmes para a companhia foram Mogambo ("Mogambo") e Betrayed ("Atraiçoado").
Em 1955, foi contratado pela 20th Century-Fox, fazendo dois filmes, "O Aventureiro de Hong-Kong" e "Nas Garras da Ambição". Posteriormente, experimentou produzir seus próprios filmes, mas não teve sucesso e desistiu, assinando contrato com a Warner Bros, e depois com a Paramount.
O último filme de Gable foi The Misfits ("Os Desajustados"), em 1960, escrito por Arthur Miller, dirigido por John Huston, e co-estrelado por Marilyn Monroe, Eli Wallach, e Montgomery Clift. Este é, também, o último filme de Monroe. Ao longo de sua carreira de 30 anos, Gable fez 67 filmes, isso excluídas as figurações em alguns filmes da época do cinema mudo.
Em 16 de novembro de 1960, ao concluir as filmagens de The Misfits ("Os Desajustados"), Gable sofreu um infarto do miocárdio e morreu dez dias depois. Foi enterrado no mesmo santuário que havia construído para Carole Lombard e sua mãe, no The Great Mausoleum, em Forest Lawn Memorial Park, Glendale, Califórnia.
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